Joskus kromosomin rakenteessa tapahtuu pistemutaatiota suurempia rakenteellisia muutoksia. Näitä kutsutaan kromosomimutaatioksi. Kromosomimutaatiot ovat usein haitallisia, sillä ne johtavat usein kokonaisten geenien häviämiseen. Toisaalta kromosomimutaatiot voivat lisätä lajiutumisnopeutta, sillä eri lajien kromosomit ovat usein erilaisia.

Jos kromosomista lohkeaa pätkä dna:ta pois, kutsutaan muutosta häviämäksi eli deleetioksi. Tällainen muutos on useimmiten haitallinen. Se vaikutus ei kuitenkaan välttämättä näy välittömästi diploideilla eliöillä.

Kromosomin tietty osa voi myös monistua ja liittyä samaan tai toiseen samanlaiseen kromosomiin. Tällaista muutosta kutsutaan kahdentumaksi eli duplikaatioksi. Monet suuren muutokset evoluutiossa ovat liittyneet esimerkiksi yksilönkehitystä säätelevien geenien duplikaatioon. Kromosomin pala voi myös kääntyä toisinpäin. Tällöin kyseessä on kääntymä eli inversio.

Liittymässä eli insertiossa kromosomiin liittyy pätkä toista kromosomia tai osa samasta kromosomista. Siirtymässä eli translokaatiossa kaksi erilaista kromosomia vaihtaa osia keskenään. Monet harvinaiset sairaudet ja syövät liittyvät kromosomien välillä tapahtuneeseen translokaatioon.

Kromosomimutaatiot voivat myös johtaa suuriin muutoksiin lajin ulkoasussa. Esimerkiksi kasvua säätelevien geenien monistuminen voi saada aikaan suuren valintaedun. Myös geenien säätelyn muuttuminen uudessa ympäristössä saattaa tuottaa muutoksia eliön toiminnassa.

Kromosomistomutaatiossa yksilön kromosomien määrä muuttuu. Yksittäisen kromosomin poikkeavaa lukumäärää kutsutaan aneuploidiaksi. Jos kromosomiluku moninkertaistuu, on kyseessä polyploidia. Aneuploidiset yksilöt ovat useimmiten steriilejä, mutta polyploidiset voivat olla fertiilejä.

Jos meioosin vähennysjaon aikana tapahtuu muutoksia, jonka vuoksi vastinkromosomit eivät eroa toisistaan, voi syntyvään sukusoluun jäädä yksi kromosomi liikaa tai yksi liian vähän. Jos tällaisesta sukusolusta syntyy tsygootti, sillä on poikkeava määrä kromosomeja. Jos kromosomeja on yksi vähemmän, on kyseessä monosomia. Jos jotain kromosomia on yksi liikaa, kyseessä on trisomia.

Monet sairaudet johtuvat aneuploidiasta. Esimerkiksi Downin oireyhtymä johtuu kromosomi 21:n trisomiasta. Downin oireyhtymää sairastavilla on kromosomia 21 kolme kappaletta. Myös sukupuolikromosomeissa voi olla aneuploidiaa. Turnerin oireyhtymää sairastavilla naisilla on vain yksi X-kromosomi. He ovat älyllisesti normaaleja, mutta usein lyhytkasvuisia ja hedelmättömiä. Myös sukupuolikromosomien trisomia on suhteellisen yleistä.

Polyploidiaa esiintyy lähinnä kasveilla, mutta myös muutamilla eläimillä. Polyploidinen yksilö voi syntyä, jos koko yksilön kromosomisto moninkertaistuu. Tällöin kyseessä on autopolyploidia. Syntyvän jälkeläisen kromosomiluku on alkuperäisen moninkerta (esimerkiksi  3n, 4n, 5n…). Autopolyploidiaa syntyy meioosissa tapahtuvien häiriöiden vuoksi. Se voi myös johtua häiriöistä tsygootin jakautumisessa. Monet kasvilajit ovat autopolyploidisia. Koska niillä voi olla esimerkiksi nelinkertainen kromosomisto (4n), ne voivat olla fertiilejä. Koska kasvit pystyvät lisääntymään myös suvuttomasti ja ovat nopeakasvuisia, polyploidiset kasvit voivat yleistyä vauhdikkaasti.

Kahden eri kasvilajin risteytyksessä kromosomistot voivat yhtyä hedelmöityksessä. Tällaisesta hedelmöityksestä syntyvä yksilö on steriili. Jos tällaisen kasvin kromosomisto moninkertaistuu esimerkiksi meioosissa tapahtuvan häiriön vuoksi, syntyvä yksilö on fertiili. Tällaista kasvia kutsutaan allopolyploideiksi. Tällöin kromosomistot ovat peräisin kahdelta eri lajilta. Esimerkiksi monet kaalilajit ovat kahden eri kaalilajin risteymistä syntyneitä allopolyploideja lajeja. Tällainen yksilö ei pysty lisääntyvään kummankaan sen emoyksilön kaltaisten kanssa. On siis syntynyt uusi laji.