Perimän muodostava dna voi muuttua ulkoisten tekijöiden vaikutuksesta. Tällaisia pysyviä muutoksia kutsutaan mutaatioiksi. Niitä aiheuttavat esimerkiksi korkeaenerginen säteily, kuten UV-säteily, jotkin kemikaalit (mutageenit) ja jopa virukset. Mutaatio voi tapahtua yhden tai muutaman dna:n emäksen kohdalla. Tällaista mutaatiota kutsutaan pistemutaatioksi.

Yhden emäksen muuttuminen voi olla niin sanottu hiljainen mutaatio. Tällöin muutos dna:ssa ei saa aikaan muutosta proteiinin aminohappojärjestyksessä, sillä samaa aminohappoa tuottavia kodoneita on useita. Toisinaan yhden emäksen muutos saa aikaan yhden aminohapon vaihtumisen toiseksi. Pienet muutokset aminohappojärjestyksessä eivät ole aina haitallisia. Toisaalta pistemutaatio voi muuttaa proteiinin toiminnan kannalta tärkeän aminohapon toiseksi ja vaikuttaa aineenvaihduntaan haitallisesti (esimerkiksi sirppisoluanemia).

Geenin toiminta voi muuttua paljon, jos emäksiä poistuu (deleetio) tai tulee lisää (insertio). Esimerkiksi yhden emäksen poistuminen muuttaa syntyvän proteiinin aminohappojärjestystä mutaatiokohdasta koko proteiinin loppuun saakka. Lisäksi geenin lopetuskodoni voi vaihtaa paikkaa. Tällaiset mutaatiot ovat usein haitallisia.

Somaattisissa soluissa eli muissa kuin yksilön sukusoluissa tapahtuvat mutaatiot eivät periydy jälkeläisille. Tällaisissa soluissa tapahtuvat mutaatiot voivat kuitenkin ilmetä aineenvaihdunnan muuttumisena. Esimerkiksi syöpäkasvaimen syntyminen on seurausta useista mutaatioista. Solut kuitenkin yrittävät korjata perimässään tapahtuvat haitalliset muutokset ja pyrkivät estämään muuttumisen hallitsemattomasti jakautuvaksi syöpäsoluksi.

Joskus mutaatio voi tapahtua sukusoluissa tai ituradan soluissa. Ituradalla tarkoitetaan sellaisia yksilön soluja, jotka myöhemmin tuottavat sukusoluja. 

Tällöin mutaatio voi periytyä jälkeläisille. Mutaation vaikutus ei välttämättä näy yksilössä itsessään, vaan saattaa tulla esille vasta sukupolvia myöhemmin.

Useimmat mutaatiot ovat haitallisia, sillä ne heikentävät muuttuneen geenin toimintaa. Pienet pistemutaatiot ovat vaikutukseltaan monesti neutraaleja. Jotkin mutaatiot saattavat olla kuitenkin tietyssä ympäristöoloissa edullisia. Esimerkiksi jääkarhun turkin väriä säätelevissä geeneissä tapahtuneet mutaatiot ovat muuttaneet jääkarhun turkin valkoiseksi. Lumisessa ympäristössä tämä on johtanut suuntaavaan valintaan, joka on suosinut valkoisempia yksilöitä.