Mississipin ja Missourin alkulähteet on Pohjois-Amerikan Kalliovuorien itärinteillä. Siellä Kordillieerien vuorijono vaikuttaa ympäröivän alueen sateisiin. Kun vuorijonon länsipuolelta tulevat ilmamassat törmäävät vuoristoon ja pakottavat ilmamassat nousemaan ylös,  ilma jäähtyy ja sataa alas. Nämä sateet ja lumien sulamisen tuomat vedet valuvat pieniin sivujokiin ja niistä edelleen Missourin ja Mississipin kaltaisiin suuriin jokiin, jotka lopulta virtaavat yhdistyneenä itään Meksikonlahdelle.

Mississipin valuma-alue kattaa Yhdysvaltojen yhtenäisen alueen pinta-alasta nelisenkymmentä prosenttia. Missouri yhtyy Mississippiin St. Louisin kaupungin lähellä. Tästä eteenpäin suuri joki kiemurtelee voimakkaasti. Moni vanha joen mutka onkin muuttunut makkarajärveksi, joista voidaan päätellä mistä joen uoma on joskus kulkenut.

Joki tarjoaa hienon ympäristön monipuolisella lajikirjolle niin matelijoista kaloihin kuin linnuista kilpikonniinkin. Aika ajoin Mississippi tulvii aiheuttaen tuhoja niin maataloudelle, valtateille kuin silloillekin.

Mississippi-joen suisto on laaja. Suiston kohdalla on New Orleansin kaupunki, joka kärsi hurrikaanin nostattamista tulvista suuria vahinkoja muutama vuosi sitten.