Kun Euroopasta tulleiden siirtolaisten määrä itärannikolla kasvoi, alkoivat he siirtyä mantereen sisäosiin. 1600-luvulla levittäytyminen oli vielä vähäistä mutta varsinkin 1800-luvun alussa asutus alkoi laajentua joka ilmansuuntaan. Intiaanien metsästysmaille ja niiden läpi kulkeville reiteille alkoi nousta siirtolaisten asutuksia, viljelyksiä ja laitumia. Uudisasukkaat toivat mukanaan tartuntatauteja, joita vastaan alkuperäisasukkailla ei ollut vastustuskykyä. Tällaisia sairauksia olivat isorokko, vesirokko ja kolera. Taudit saattoivat tappaa kokonaisia kyliä. Varovaisten arvioiden mukaan uudet taudit tappoivat Pohjois- ja Etelä-Amerikan intiaaneista ainakin 40 %, jotkut ovat esittäneet niinkin hurjia lukuja kuin 80 %.

Asutuksen jatkuva leviäminen, maiden anastaminen ja biisonien joukkoteurastus, joka toteutettiin kongressin päätöksellä, johtivat intiaanisotiin. Yleensä kahakoissa yksittäiset heimot tai jopa pelkät kylät taistelivat Yhdysvaltain ratsuväkeä vastaan, mutta kuuluisimmassa Little Big Hornin taistelussa 1876  intiaanipäälliköt Tasunka Witko ja Tatanka Lyotake eli tutummin Hullu Hevonen ja Istuva Härkä, johtivat siouxeista, cheyenneistä ja arapahoista koottua joukkiota tuhotessaan George A. Custerin 7. ratsuväkirykmentin. Vähitellen suuret päälliköt kuitenkin vangittiin tai he saivat surmansa taisteluissa. Viimeinen yhteenotto oli 1890 Wounded Kneessä, jossa arvioiden mukaan kuoli 150-300 siouxia, joukossa myös naisia ja lapsia. Tapaus huononsi vuosikymmeniksi Yhdysvaltain hallituksen ja siouxien välejä.

Asuinalueiltaan pois häädetyt intiaanit oli siirretty reservaatteihin, jotka olivat yleensä syrjäisiä ja maaperältään köyhiä seutuja. Suurin osa Pohjois-Amerikan noin 3 miljoonasta intiaanista asuu yhä näillä alueilla. Viime vuosikymmeninä monet ovat alkaneet arvostaa yhä enemmän sukujuuriaan ja pyrkineet kohentamaan elinolojaan. 1990-luvulla Yhdysvaltain presidentti Bill Clinton pyysi julkisesti anteeksi intiaanien saamaa kohtelua etenkin 1800-luvulla.